Độc Cô quý phi là người Kinh Triệu (京兆; nay là Thiểm Tây, Tây An), xuất thân từ đại gia tộc lớn Kinh Triệu Độc Cô thị (京兆独孤氏), một gia tộc người Tiên Ti.

Gia tộc Độc Cô thị vốn là họ Lý, là Lũng Tây Lý thị - xuất xứ của hoàng tộc họ Lý của triều Đường. Sang đến đời Độc Cô Tín, Hoàng đế nhà Tùy ban chữ [Độc Cô], do đó gia tộc đổi sang họ Độc Cô. Văn Hiến hoàng hậu Độc Cô Già La của Tùy Văn Đế Dương Kiên, Minh Kính hoàng hậu của Bắc Chu và Nguyên Trinh hoàng hậu mẹ của Đường Cao Tổ cũng xuất thân từ gia tộc này. Cha của bà là Độc Cô Dĩnh (獨孤穎), khi ấy đang giữ chức Tả uy vệ lục sự tham quân, sai tặng làm Thượng thư bộ Công. Trong nhà bà có anh trai là Độc Cô Trinh (獨孤禎) và Độc Cô Lương Tái (獨孤良佐), về sau đều làm những chức quan cao trong hệ thống nhà Đường[2].

Theo Đường Hội yến (唐会要), Độc Cô thị trở thành phi thiếp của Đại Tông khi ông còn là Quảng Bình quận vương (廣平郡王)[3]. Độc Cô thị được miêu tả rất xinh đẹp, độc sủng sự sủng ái của Đại Tông trong tất cả các vương phi, Cựu Đường thư trịnh trọng ghi là [Bế hạnh chuyên phòng; 嬖幸专房], cho thấy sự sủng ái của Đại Tông đối với Độc Cô thị vào lúc này là không nghi ngờ gì. Trong thời gian này, bà hạ sinh cho Đại Tông hai con, là Lý Huýnh (李迥) [4] và một cô con gái, tức Hoa Dương công chúa.

Đương thời, chính thê của Đại Tông là Vương phi Thôi thị, do gia thế hiển hách[5] nên trong vương phủ cực kì hung hãn, chèn ép đến cả Độc Cô phi. Tuy nhiên, Loạn An Sử xảy ra, mẫu gia bị thất thế, Thôi phi ưu buồn tự thu mình và qua đời sau khi về lại kinh sư. Chính phi Thôi thị không còn, Thẩm phu nhân (sinh mẫu của trưởng tử Lý Quát của Đại Tông) thì bị thất lạc trong biến loạn, chính vị lại khuyết, Độc Cô phi so với các các vương phi khác ở ngôi đầu.

Năm Càn Nguyên nguyên niên (758), Quảng Bình quận vương Lý Thục được lập làm Hoàng thái tử, đổi tên thành [Lý Dự]. Sang năm Thượng Nguyên thứ 2 (761), con trai của Độc Cô phi tức Hoàng tôn Lý Huýnh do có thân phận là con trai thứ ba của Thái tử, được hoàng tổ phụ là Đường Túc Tông phong làm Diên Khánh quận vương (延慶郡王)[6].